揭密基因测序巨头 Illumina:如何让基因技术走进千家万户?(上)

2016-10-11 10:31:33     作者:莫晓夏      来源:雷锋网

Illumina 是如何在基因测序领域确立自己的地位的?它又是通过什么方式,让基因测序为大众所理解和接受?

编者按:随着对 Grail 和 Helix 的分拆投资,以及精通软件的 CEO 的加盟,Illumina 公司已经着手让基因成为人们生活中更为重要的角色。本文如一管窥豹,让我们更好地一睹这家神秘的基因测序公司真容,文章编译自 FastCompany,作者 Christina Farr,雷锋网(搜索“雷锋网”公众号关注)编译,未经允许不得转载。

本篇主要提及 Illumina 是如何在基因测序领域确立自己的地位,下篇将介绍目前 Illumina 面临的挑战和机遇。

尽管研发成本一提再提,然而这并不能阻止 Illumina 当时的 CEO Jay Flatley,不断地将自己的唾液和血液分装成瓶,送往公司新开的实验室。自 2009 年 1 月以来,Illumina 公司的科学家们就已踏上他们的第一个任务的征程——测序整个人类基因组。

这个内部被称为 “ Jaynome ” 的项目,从 Flatley 的医生处得到处方,以便科学家们探究与医学相关的东西。实验室花费数周及数万美元,测得了该组基因组序列。当时公司新聘请的生物信息学家,Brad Sickler 回忆说:“我们感到压力重重,很多工作都是第一次尝试。”Jay 是世界上做深度测序的前十人之一。

Jaynome 的实验结果预示着一些潜力和挑战——将基因测序引入医疗诊断。Flatley 说他得过一种被称为“恶性高热”的疾病,这种疾病会导致人体在全身麻醉的情况下突然死亡。“但是你如果了解它的话,这种病 100% 可以预防,”  Flatley 随后告诉我们,“但几乎没有人知道这一点。”不过 Flatley 小时候就明白这一点,否则他童年也不能幸存下来。在那个年代,没有可靠的数据进行比较,想要从 350 万到 400 万变异体中抽丝剥茧也不是一件容易的事情。

总而言之,Flatley 设立的 Jaynome 项目走的是“收集大众化的基因信息”之路,从而使得该项技术对公众来说更便宜、更好用。他的公司刚好在这方面发挥了重要作用。

一位手持测序仪器的技术人员正在公司内部实验室几排嗡嗡作响的超级计算机面前工作

Noel Spirandelli/ Fast Company

如果您曾经使用过 23andMe,Ancestry.com,或者任何其他基因测定服务,那么很有可能你的基因已经被价值 250 亿美元的生物仪器设备测定过了。作为美国 DNA 测序领域的领头羊,Illumina 通过销售它的基因测定硬件给全世界的医疗开发人员,目前已经超过了所有的竞争对手。

将基因测定费用从 2001 年的 1 亿美元降低到如今的 1000 美元,Illumina 功不可没。《自然》杂志曾指出:“它不仅仅超过了摩尔定律,而且让曾经疯狂的预言家们管住了嘴巴”。这个过程以往常常需要几周,但是现在几天就能够完成——能一次性供 16 人使用的 Illumina 仪器(the HiSeq X Ten)仅需 3 天就能完成一次基因测序。一年算下来,这个数字达到了 18,000 人。

随着消费者基因学知识的渐长,目前这项技术正快速从实验室转移至医院、诊室,甚至家庭。成立于 1998 的 Illumina 公司,正在寻求各种方法,旨在通过新的应用,将不断发展的临床诊断和消费者市场利用起来,然后成为一整个 DNA 生态系统中必不可少的部分。

与其他大公司一样,Illumina 的挑战是需要不断创新,从而保持核心竞争力。该公司目前通过宣布一系列“月球探险”般的尝试:Helix 和 Grail,翻开了新的篇章。Helix 和 Grail 将创建一个关于 DNA 信息的应用商店模式(APP),并且将早期的癌症筛查结果传递到每个医生的办公室。今年夏天,经验丰富的苹果资深执行官 Phil Schiller 加入了 Illumina 公司董事会,这无疑也让这家生物公司在消费者市场方面如虎添翼。

“现在面临的机遇就相当于互联网在 20 世纪 70 年代时遇到的情形,一模一样。”

 “我们都亲历电脑技术的周期,过去它曾是大型主机,然后是办公室设备,现在是人手一部的电话、电视、汽车和音乐播放器,这些都是电脑。” Schiller 如是说。在 Schiller 负责苹果公司的应用商店很久之前,他曾经是麻省总医院的系统分析学家。“我认为基因测序技术的整个过程也将会是一个类似的过程,从很少的实验室到商业环境、医院,然后最终变为在我们生活中经常用的一种技术。”

另一个大的变动是,Flatlye 在掌管公司 17 年后,今年夏天也退休了。继任者是善于言辞的麻省理工毕业的计算机科学家 Francis deSouza ,之前任职于赛门铁克(Symantec),被招聘过来主要负责扩大公司的世界版图和开发应用于公司设备上的软件产品。DeSouza 也带头做一些文化变革,包括为员工提供福利,例如 16 个小时的带薪志愿时间和对未确诊疾病的免费筛检机会等。

在 Jay Flatley 的带领下,Illumina 公司转败为胜,成为市场上毫无争议的领头羊

不过也有批评者指出,要在不侵犯消费者的隐私前提下扩大消费者市场,对 Illumina 来说是个挑战。初创公司已经进入了临床诊断市场,获取了从“液体活体组织检查”到“后期癌症监察”(根据商业咨询公司 Research and Markets 预计,这个市场到 2020 年能达到 10 亿),对基因遗传病例如唐氏综合症(在 2022 年末消费市场能达到 24 亿),以及非侵入性的孕期检查等等一系列的执照。这些公司中的大多数在诊疗和消费者领域在分析时都依赖于 Illumina 公司的设备。

 “我认为企业家、投资者和其他公司对 Illumina 担心和疑虑的是,Illumina 是否能够打败竞争对手”。Illumina 的联合创始人、前首席执行官 John Stuelpnagel 说。如果 Illumina 能够完全紧密照计划前进,很多人预言 Illumina 将迎来未来黄金 5 年。

 “只有不到 3% 的人知道关于他们自身的基因数据”, 瑞士联合银行的一名生物技术分析家 Jonathan Groberg 补充说。“这个机遇相当于互联网在 20 世纪 70 年代时遇到的情形,一模一样。”

| 隐藏在 DNA 里的硬件

Illumina 总部位于 San Diego ,和硅谷的技术园相似。办公室明亮通透,尽管我到访的那天是雾天,员工工作区域异常宽敞,此外还有咖啡店和自助餐厅(餐食并不免费,这也在一定意义上为资源合理利用做了示范)。高级管理人员在一个个随处可见的小隔间中工作,没有独立的办公室。在上任的前几周,作为 CEO 的 DeSouza 一上任就缩小了行政管理层的隔间大小,以便与同事沟通。这样一来,即便是高层也能够打破日程,随时接受任何人提问或建议。

Francis deSouza 从赛门铁克招募而来,旨在扩大 Illumina 的软件供应

Flatley 作为 Illumina 的前任 CEO ,一直是公司“创新文化”的象征,无论是前雇员还是在职员工都对他给予高度赞誉。现在公司已经发展到 5000 名员工,每年的预算高达超 20 亿美元。而回溯到 2003 年后期,也就是公司成立后的第五年,那时公司还几乎没有盈利,深陷于与更大、更有资金实力的公司的激烈竞争中。

在 Flatley 做出买下 Solexa 的战略性决定后,一切都开始发生改变。Solexa 是英国一家拥有综合性测序技术的生物技术创业公司。从 2007 年始,Illumina 的研究者们改进了该项核心技术,并建立了全球性分布的营销网络。执行团队则修改了一些流程,以保证新产品在不同区域快速发展。

 “当我们的天赋、方法、产品开发战略走到一起,我们展现出了难以置信的创新能力”。Stuelpnagel 回忆说,“这是一种创新文化,随时意识到其他人在试图超越我们,是一种健康的心理暗示。”在 5 年中,很多其他的竞争者如 Roche(一度是 Illumina 的潜在买家)和 Complete Genomics 都走上了消亡或者被并购的命运。

2009 年,Flatley 提出通过设立政府许可的实验室,在实验室测试新设备,使之用于新一代测序技术,甚至能够在特殊场合的医疗诊断中派上用场。

为了打开整个基因测序的市场,Flatley 发起了一个名为 UYG(了解你自己——基因项目)的消费者基因推进项目,这个项目比 23andMe 或 Ancestry 提供更深层次的基因服务,当然这个项目需要收取一定费用。参与者花费不到 3000 美元,便可了解他们对某种药是否有耐药性,比如华法林(Waterfarin),或者一种代表可能得乳腺癌或卵巢癌的突变基因。Illumina 的 Erica Ramos,一位全职在 UYG 工作的基因咨询员,告诉我他们能够在 2% 的人群中发现一种显著的变异。“事实上我们现在大部分的工作就是提高人们对基因的意识,”她说。

完成基因测序的实验室里陈列着一排排各种规格、嗡嗡作响的电脑。其中一台叫 HiSep X Ten ,和办公室复印机差不多大,作为一整套仪器设备,售价高达 1 千万美元。全球共有 35 家客户拥有至少其中的一台设备,其中包括悉尼 Garvan 医疗研究所和马萨诸塞州剑桥 Broad 研究所,他们有时也被外界称为“ X Ten俱乐部”。

适合更多的目标用户的低端仪器,则像台式电脑一样大小,被卖给分子生物学家,病理学家和肿瘤学研究人员,每台 5 万美元左右。

Illumina 通过卖这些仪器给学校、制药公司、生物公司,占领了基因测序 70% 的市场。在 Flatley 作为 CEO 的任职期间,产品因品控严格而得以树立声望,使得 Illumina 成为 2014 年首屈一指的可以完成 1000 美元的基因图谱的公司。

“现在,Illumina 在基因行业就如同一只 800 磅的大猩猩”, 当被问及 Illumina 公司的影响力时,23andMe  公司的研发总监 Joyce Tung 如是说。

“如果不是在 Illumina 公司,我还从未遇到过一台这么优秀的仪器”, Andreessen-Horowitz-backed genomics startup Freenome 公司的创始人兼 CEO,Gabriel Otte 补充道,“我的博士研究领域也是基因学。”

有生物技术专家预测,随着仪器价格平稳化,基因测序的核心技术将变得商业化,甚至在未来变得前景堪忧。不过 Flatley 确信在可预见的将来这并不会发生。“即便发生也将会需要一段很长的时间。”

近段时间以来,Illumina 面临来自赛默飞科技、沃尔瑟姆、以及马萨诸塞州提供从反兴奋剂到转基因农作物生产等各种服务的跨国公司的严峻竞争。而随着它进入临床诊断市场,Illumina 很快也将与欧洲供应商 QIAGEN 交锋。当然,在更多有利可图的市场领域,还会有很多其他正在崛起的竞争者,例如有的在寻找可能导致癌症疾病的染色体结构点,或者一些可能被短链读取技术遗漏的遗传性疾病的“长链-读取”测序技术制造者。

此外英国的 Oxford Nanopore 公司也是潜在的对手之一。该公司专门生产小巧、便携式的测序仪器,并声称该仪器能够提供实时的报告,运用在包括国家空间站在内的各领域。Oxford Nanopore 的 DNA 长链读取技术通过测量电流变化来测定核苷酸通过细胞核的变化。尽管它在快速诊断如寨卡病毒等疾病方面带来了希望,但批评者也指出该技术缺乏准确性,。

从我对话过的超过 6 位专家来看,在未来一段时间,Illumina 不大可能被 Oxford Nanopore 或其他一些新成立的公司击倒。一部分原因是因为 Illumina 在研发方面的大额投入,而另外一些诸如 10X Genomics 这样的新型生物公司也大大扩充了 Illumina 在基因测序应用方面的供货渠道。另一部分原因是和早前的竞争者一样,Illumina 公司在利用诉讼来保持其竞争力方面尝到了甜头。

Illumina 在 2009 年相继对 Oxford Nanopore 超过 1800 万美元和 2010 未披露的投资数额之后,今年早些时候, Illumina 收回投资并申请起诉该公司,宣布该英国公司的技术包含从其专利中窃取的技术。Oxford Nanopore 回应已经回信给美国国际贸易委员会,宣称该起诉近似于承认“在主机和台式电脑上可用的贸易,被限制于在智能手机上使用”,Illumina 意图扼杀潜在的竞争对手和提高它的垄断地位。这家公司同时告诉委员会 Flatley 之前已经以法律顾问的身份参与了其公司的董事会。

少数局外观察者推测,真正的战争是关于 Oxford Nanopore 技术是否有一天会替代 Illumina 在基因市场提供硬件和服务。该诉讼案件于八月结案。

其他观察员认为,类似诉讼在生命科学界是常有的事,拿 Illumina 来说,在它还没成为巨头的过去几年,同样也被很多比它大的竞争对手起诉过。大型生物技术公司一方面承受着来自股东快速扩张的压力,一方面要躲避同业竞争者的追堵。

从当下所处的位置看来,事实上,Illumina 公司和现存的每一家基因公司的关系都是亦敌亦友。尽管采访过程有人言辞中透着 Illumina 公司侵犯其领域的担心,他们也不愿意公开谈论它。

Groberg 说:“只要 Illumina 进入临床医学市场,唇枪舌剑在所难免。”

采访期间,我反复听到的 Illumina 公司的一个论调是,它不会与它的客户竞争。不过随着它关于生育健康的新业务的试水,这个概念似乎并不成立。

2013 年,Illumina 公司以 3.5 亿美元收购一家名为 Verinata Health 的公司,给该行业造成了不小的冲击,(一位高管称此举“令人费解”),在称为无创性产前测试( NIPT )的领域,Verinata 公司从某种意义上说,是 Illumina 公司客户的直接竞争对手。这是一项通过分析胎儿 DNA 在母亲的血液循环从而表征染色体条件迹象的技术。该技术现在市场价值 10 亿美元,每年产生近百万的销售额。

我问 Illumina 公司首席商务官 Christian Henry, 对其他 NIPT 供应商而言,对 Verinata 的收购是否是一个明确的竞争行动,尤其是一些像 Natera 这样位列 Illumina 公司前几位的大客户。“对于我们来说,在多大程度上与我们的客户竞争是一个基础性的问题,”他的回答显得尤为谨慎。

Henry 强调,公司正试图避免和医生之间发生直接销售行为。取而代之的是,Illumina 公司选择卖给实验室或其他希望使用设备的 NIPT 公司。尽管如此,考虑到该领域已经非常有很多入局者,而且也倍受争议,不难看出,这也是为什么其他 NIPT 供应商受到威胁的原因。“Illumina 公司希望在各大实验室中普及 NIPT 测试的能力,当然,选择权在他们手上,”Groberg 补充道。

via fastcompany

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