又有女演员癌症去世了,但即使去做基因检测,有用吗?

2016-09-13 10:32:44     作者:Deeperblue      来源:雷锋网

昨天演员徐婷因患淋巴癌在北京304医院去世。安吉丽娜·朱莉切除卵巢与乳腺,一度让癌症基因检测成为焦点话题。然而,这项并不成熟的科技,却过早进入了商业化。

雷锋网按:本文由Deeperblue发布雷锋网。

2016 年 9 月 7 日下午 4 时,女演员徐婷,因急性淋巴癌、肺部感染于北京 304 医院病逝,年仅 26 岁。虽然并非大明星,但这个姑娘的身世以及病情成为了今日焦点。

癌症,是人们的恐惧中心。

“人类用基因来描绘癌症的征程,还有很长的路要走。” —— 杰西卡 · 瓦普纳,著书《费城染色体:基因突变与从基因水平治疗癌症的探索》。

2016 年 7 月 16 日,张华(化名)的父亲因肺癌去世。从检查出肺癌,到去世,全程只经历了 9 个星期。这对张华是一个巨大的心理打击。父亲去世后,除了悲痛,张华的反应是:给自己做全身癌症基因检测。她听人说,家族直系亲属有癌症的,都有极高的几率也会 “遗传” 到癌症。

“花点钱放心。” 张华对深蓝 Deeper Blue 说,“除了我爸爸,我的直系亲属里面还有爷爷和姑姑也都得了癌症。现在我结婚了,即将生子。我不想让我的孩子面对早逝的母亲。”

由于各机构检测成本差异和中介利润的影响,癌症全组基因检测的价格差非常大。在国内,全基因检测定价最高可达到 6、7 万,低的有时候 1 万 5 也能做。

"我当时询价的是武汉的一家检测机构,朋友推荐的,告诉我是亚洲最大的基因实验室,可以为健康人做全组基因测序大概五六万。” 张华说,“也有人建议我去美国做健康人的全组基因,收费十几万到几十万,都有。”

2013 年 2 月,安吉丽娜·朱莉决定切除双乳乳腺。朱莉的母亲患卵巢癌近 10年,56 岁时撑到第一个孙子出生后最终去世。身为六个孩子的母亲,朱莉去检测了自己的基因。检验报告显示:她携带了癌症易感基因 BRCA1(Breast Cancer Susceptibility Gene 1,乳腺癌易感基因1)——一种与乳腺癌密切相关的基因。医生告知她患上乳腺癌的几率大约是 87%,卵巢癌的几率是 50%。

“手术后,我患乳腺癌的可能性从 87% 降到了 5%,”朱莉在写给《纽约时报》的信中说,“现在,我可以告诉孩子们,妈妈不会因为患乳腺癌而去世了。” 仅仅两年后,2015 年 3 月,朱莉又切除了卵巢。

由于安吉丽娜·朱莉,癌症基因检测走向公众视野。现在,越来越多的女性选择在得上肿瘤前就切除乳腺和卵巢。

在安吉丽娜 · 朱莉撰写公开信《我的医疗选择(My Medical Choice)》后选择做 BRCA 检测的女性增长了 40%。 

2016年1月,奥巴马总统在国情咨文中宣布了一项由副总统拜登直接领导的 “国家癌症登月计划”,向相关癌症研究资助共计十亿美元,以 60 年代的登月计划寓意 “人类将最终攻克癌症”。该计划将协调美国国防部、美国食品和药物管理局、国家卫生研究院、美国国家科学基金会等十余个机构,争取在 5 年时间内使攻克癌症的进度翻一番。

然而,“这项任务艰巨而复杂。目前,人类对基因的认识还不足以为癌症患者带来实在的好处。”杰西卡 · 瓦普纳(Jessica Wapner)在《科学美国人》2016年的九月刊上写道。此前她著有《费城染色体:基因突变与从基因水平治疗癌症的探索》一书。

“我们还处在一个过渡阶段。”斯蒂芬 · 查诺克说,他是美国癌症研究中心负责癌症流行病学和遗传学研究的主任。

癌症基因检测从 1995 年开始走向临床,科学家们已经建立了一些基因与癌症的相关性。但问题远远没有那么简单。癌症基因测序到底有多大用?

首先,癌症会遗传吗?

像张华那样因为恐慌而进行癌症基因检测的人不在少数。“我的直系亲属有癌症病史” 成为 “必须要进行癌症基因检测” 的理由。

在美国,著名基因检测企业 illumina 的股价在近 4 年里上涨了 6 倍,目前市值已达到 270 亿美元。在国内一些初创基因检测企业在媒体上公开报道年会赠送员工们宝马汽车。正是人们对癌症的恐惧滋养了这个市场。

illumina 官网

我们先回溯一下什么叫癌症。

癌症是一大类疾病的总称,其共同点是失去控制的细胞增殖。在正常情况下,我们体内的细胞以正常的速度增长、分化和死亡,但癌症细胞的增长速度是疯狂的。这种永生的细胞失去了控制,人类的身体最终因为无法承受它们而走向死亡。

不受控制的癌症细胞能够疯长的确因为基因变异。可是:癌症会遗传吗?

如果是,赖投胎。如果不是,赖自己。

可以导致癌变的基因突变有两类:第一类是可遗传的,发生在生殖细胞中,主要从父母遗传得来。第二类突变和遗传没有关系,发生在体细胞,主要是由年龄增长、吸烟或其他环境因素所引起。比如日晒会诱发皮肤癌;HPV 病毒可能导致宫颈癌;吸烟会导致肺癌。

虽然 DNA 的可遗传突变会导致一些恶性肿瘤,包括一些儿童癌症等,但是这些突变还是相对罕见的。绝大多数人类癌症是由体细胞突变引起的,跟遗传没有关系——根据美国癌症协会数据,只有大约 5% 到 10% 的癌症是由遗传引起的。

华盛顿大学医学院的研究人员通过分析 4000 多个癌症病例的生殖基因信息,研究了 12 种癌症与遗传的关系,结果如下表所示:

此项研究结果发表在《自然》子刊《 Nature Communications 》 2015 年 12 月刊。

结果显示,遗传相关性最高的癌症为卵巢癌,约有 19% 的患者携带生殖系突变,而仅有 4% 的急性髓系白血病患者携带这种突变。也就是说,哪怕是相关性最高的癌症种类,也只有 19% 的遗传相关性。

查出来基因突变,会得相应的癌症吗?

哪怕丈夫已经去世,和张华不同,张华母亲完全不相信癌症基因检测这件事。尽管女儿多次 “逼迫” 她跟自己一起去做测试,她仍旧拒绝了。

“这事儿不够脚踏实地。” 张华的母亲对深蓝 Deeper Blue 说,“还不如三甲医院体检带给我的安全感强。我知道美国那个 23andMe,吐个口水,做个癌症检测,跟游戏一样的。这种检测并不严谨也不科学,花 99 美元知道自己身上的小秘密,没什么权威性。”

张华母亲的评价不是毫无道理。由于目前基因检测尚无统一标准,各家公司自行选择仪器、测序位点、评估方法以及数据库,即使是同一管唾沫,测试结果也不尽相同。

“现在经常有病人会拿着各种所谓的基因检测报告来医院,称自己患癌风险高,让医生治疗,然而检查后却发现没有实体瘤,甚至癌前病变都没有。” 广东省人民医院副主任钟文昭在接收采访时表示,预测癌症的技术并不成熟。

23andMe 出具的癌症检测报告造成了民众恐慌,甚至是过度治疗。大批量的女性因为得到了“风险预警报告”而选择切除卵巢。而事实上这里面没有太确切的科学依据,2013 年,美国 FDA 叫停了 23andMe 与疾病相关的基因检测服务。

过去用户只需要将唾沫吐到采集管,再花上 99 美元,便能知道自己患上糖尿病、心脏病、乳腺癌等 240 多项疾病的风险。

“哪怕花了这个钱,知道我有易感基因之后,我能干什么呢?切掉卵巢之类的,也许可以。但如果是消化道出了问题……我能切消化道吗?” 张华母亲说,“如果我钱很多,我会去尝试做一下,但没钱我不会。我宁可花这钱去买点好吃的。”

事实上,哪怕已经确诊得了癌症,癌症和基因突变之间的相关性目前为止在科学上也未得到严谨系统地认证。

前面说到,癌症的本质是细胞不受控制地繁殖,绝大多数人类癌症是由体细胞突变引起。

大多数的体细胞突变是无害的,其中有很多会被人体自己的 “控制体系”(body's own quality-control processes)所修复。但是总有一些体细胞突变会想办法捣点乱,让细胞不受控制的增殖。

在细胞癌变的情况下,有害的基因突变会做两件事:编码特殊的蛋白质,积极促进细胞进行过度复制;阻止细胞本身的 “刹车” 功能,失去控制不停地复制。

科学家们把那些导致癌症发生、发展的基因突变称为驱动基因突变(driver mutations) ;而另一些无意义,不直接导致癌症的,被称为 “乘客突变”,即非驱动基因突变(passenger mutations)。这很好理解,发生车祸,绝大多数情况都是司机的锅,跟乘客没什么关系。

驱动突变对与癌症的诊断和治疗是有意义的。人们常说的癌症分子标记物检测在很多情况下就是在检测有没有驱动突变。比如, 在肺癌诊断中,医生会检测某些 mRNA(一般组织) 或 DNA (血液)在体内是否表达和表达水平,评估相关驱动突变(比如会导致肺癌的 KRAS 突变和 EGFR 突变)是否存在。

但问题在于,虽然我们知道了驱动基因突变会在癌症中发现,但我们不知道何种驱动基因的突变会导致了癌症发生,也不知道何种程度的驱动基因突变会导致癌症发生。

“癌症基因突变有两种。一种是像肺癌的 EGFR 突变那样的,你知道哪里基因突变会导致相对应的蛋白的某些功能性的缺陷;而针对这些功能性缺陷的药物,通常会对癌症治疗有很大帮助。”Sarah Yang 告诉深蓝 Deeper Blue, 此前她在斯坦福大学取得了生物学博士学位。

“还有一类则是通过基因组测序和癌症发病率的相关性来证实的突变。这种是从统计学角度找到的相关性,比如 KRAS 突变。现在的科学根本不知道具体 KRAS 突变的致病原理。事实上,KRAS 和很多癌症都有很高的相关性。这一类其实对指导癌症的治疗其实没有太大的帮助。”

相关性和因果性是两个截然不同却很容易被混淆的逻辑概念。即使在统计学上证明某些驱动突变和癌症的病发有关联,但并不能证明这些突变就必然会导致癌症的病发。

另外,没有人知道多少驱动突变会诱导产生癌症。平均而言,2 到 8 个驱动突变就可以诱导产生癌症,而另一项发表在 2006 年 Science 杂志上的研究发现,在一些结肠癌以及乳腺癌中,需要多达 20 个驱动突变才可以诱导出癌症。

做完检测,药呢?

张华父亲生前曾做过全基因检测和相关驱动基因检测。

从拿到的基因检测报告中,张华获得最有效的信息就是:父亲身上哪里突变,这些突变有没有相应的药物可以治疗。

“可是哪怕是被称为’全亚洲最大‘的基因实验室,也并没有和药厂、临床机构等进行紧密合作。我们拿到这份报告后,还是很迷茫。我爸那个药,最后找来找去是说在临床试验中,失败率高达 80%……这有什么用?” 张华说。

现实是残酷的。即使找到了明确的基因突变,而目前针对癌症的靶向药只有 104 种,其中,仅有 25.4% 在中国上市。基因检测距离真正地在临床上发挥作用、帮到癌症病人,还有很远的距离。

电影《达拉斯卖家俱乐部》中记录了 1986 年艾滋病患者罗恩 · 伍德鲁夫(Ron Woodroof)为了自救,研究各类未受当局批准的药物,并自己调配组合药物,走私药物卖给其他患者的故事。现实生活中,癌症患者以及家属也是这样挣扎在生死线上。

电影中的故事每天都在印度上演,未在国内上市的靶向药,低价的仿制药大量从印度转运。

癌症大数据公司 Haalthy 的创始人邱威妮见过太多 “罗恩 · 伍德鲁夫"。2012 年她还在 MIT 读书的时候,就有各种人拜托她在专利局寻找原料药,带回国自己配置救命药。

在张华最绝望的时候,她曾抓住一线希望去打通各方认识邱威妮,想要让自己的父亲能够多一条生路。但她并没有邱威妮当年的幸运——和张华父亲一样,邱威妮的父亲也曾患肺癌,但他有幸进入了香港的一支临床试验组。虽然,三年之后,邱威妮的父亲也没能幸免。

就像在游轮沉没的时候那一艘无人营救的救生艇一样,基因检测把患者从沉船打捞上救生艇,但患者仍旧要面临冻死在海面上的威胁。

不少患者在做完基因检测之后仍然发现他们无药可医。比如,90% 的胰腺癌病人都有 KRAS 基因突变,但至今人们还没有找到可以处理癌细胞中突变基因的药物。

生产出可以抑制突变的药物非常不容易。一些由体细胞突变所编码合成的异常蛋白位于癌细胞的表面,便于药物的到达与起效。但也有不少在细胞中被埋得很深,使得即使有药物可以穿过细胞膜接触到目标蛋白,它们往往也因为太小而无法黏在这些蛋白上,起到效果。这个难题使得一些最为常见的驱动突变无法被解决——如 P53、RAS 突变,这两种突变能使正常细胞不受控制地变为癌细胞。

即使有一些药物能够成功抑制突变,他们对于患者生命的延长仍是微乎其微。比如,有一个药物成功的抑制了一个驱动突变,将肿瘤缩小了,但只要有一个抗药的细胞存活下来,这个细胞便可以增殖成一个新的肿瘤,而且对这种药物将毫无反应。

以治疗胃肠道基质肿瘤的药物格列卫为例,它能使晚期癌症患者的存活中位数从 19 个月上升到 60 个月,但 60% 的患者在两年内就会出现抗药性。

在未来,癌症可能像艾滋病一样,需要用多种药物联合的鸡尾酒疗法来治疗,如治疗晚期结肠癌的联合疗法。然而,这些药物每一个都花费不菲,且各自都有副作用。

癌症基因检测的意义还是用药为主。有家族史又有大把钱的,可以玩玩。”Justin Zhang 对深蓝 Deeper Blue 说,他是一名体外诊断投资者,“初期确诊的,做了不包有药,但是不做连希望都没有了。有药也得看情况,很多病人在用完药不久之后就耐药了,还是无底洞。”

对于乳腺癌病人,医生需要根据检测基因检测结果制定治疗方案,而且对于某些基因突变病人,目前还没有有效药物。

大数据的战役

至今,没人敢说癌症基因检测结果可以被完美解读。

奋斗在临床上的医生们只能发现病人的哪些驱动基因中发生了突变,但并不知道这些突变意味着什么。除非,我们能够把病人身上所有可能出现的驱动突变都记录下来,并同时观测病人的临床数据。但这种记录本身就极为困难。

癌症细胞的恐怖之处在于拥有海量突变。

癌症病人肿瘤内的突变数目不一,少如儿童癌症有一千左右,多如吸烟引发的肺癌和黑色素瘤可达到 10 万以上。要在这么多突变里,寻找不超过 20 个驱动突变,无异于大海捞针。

而在肿瘤的生长过程中,新的突变总会产生。除了探寻哪些基因突变导致癌症发生外,研究人员还得去寻找哪些基因会促进癌组织进一步发展。每一波基因突变的出现,都会使得驱动突变和乘客突变的分类被打乱,患者会对之前的药物产生抗药性,医生们不得不重新制定治疗方案。

如果想建立基因与疾病之间的关系,需要不断地对病人的基因进行检测,掌握基因组的动态变化。

为了解决上述这些困难,科学家们需要大量搜集、分析数据。

为此,国际上启动了两项相关癌症基因大数据项目——癌症基因组图谱计划(TCGA)和国际癌症基因联盟(ICGC)。

历经 10 年的癌症基因组图谱计划建立了世界上最大的癌症基因信息的数据库,共收集 2.2 亿 PB 的基因数据,发现了近 1000 万个与癌症相关的基因突变。科学家们利用这个数据库,既可以从某个基因入手,检索已发现的该基因突变类型、方式,及分别在肿瘤中出现的频率;也能从某种癌症入手,查询所有受到影响的基因;

国际癌症基因联盟(ICGC)是由全球 71 个研究机构共同组成的,旨在世界范围内对 50 多种癌症,进行全基因组检测、分析,并将所有的检测结果开源,让医生、科研人员能便捷、免费的使用数据。当前,ICGC 有包括肺癌、胃癌、肝癌、乳腺癌等 13 种癌症相关基因测序在中国开展。

ICGC 公布的在全球以及中国范围内最常见的20种与癌症有关的基因突变。

这是一场大数据的战争,人类仍在奋斗中。

如此绝望

当然癌症基因测序也不是什么用都没有……

比如癌症基因测试帮到了患有黑色素瘤的病人。约有一半的黑色素瘤患者有 BRAF 基因的突变。这种叫 BRAF 基因,主要的害处在于帮助癌症向身体其他部位的转移。2011 年,美国 FDA 批准了第一个可以抑制 BRAF 突变蛋白的药物。直到 2016 年的结果是,80 位接受了新疗法的转移性黑色素瘤病人中,平均生存期达到了两年,远远长于之前的 5.3 个月。

“肿瘤里面是系统性疾病,不是一个基因出了问题,是一堆基因出了问题。肿瘤难治,是因为它是多重基因的问题,远远复杂于单纯的基因测序。全组基因检测对于免疫治疗的作用不可低估。即使没有靶向药吃,但仍旧可以估计免疫治疗的效率。” Haalthy 创始人邱威妮对深蓝 Deeper Blue 说。

更重要的是,基因测序可以帮助判断耐药机制。比如在肺癌中发现的 EGFR 突变和 ALK 突变,如果耐药性产生,只要重新做基因测序,50% 的患者都能用上靶向药。

“驱动基因检测值得尝试,比如肺癌的一些相关突变,只要身体状况允许,按照美国国立综合癌症网络(NCCN)指南就可以立刻去用靶向药。” 邱威妮说,“基因检测不能解决所有肿瘤的问题,但它是基础的事情。”

至少,基因检测这件事让人们对癌症的分类有了新的认识。

就以往来说,大家对于癌症的分类都是根据第一次癌细胞出现的位置:如乳腺癌、肺癌等。但后来人们发现,肿瘤发生的基因突变是更本质的东西。因此,医学上慢慢开始将肿瘤的发生部位与其基因信息相结合来给癌症进行分类与命名——这一观念的转变打开了癌症治疗的新思路。

在进行基因检测后,医生会根据基因检测信息来制定治疗方案。比如,同样的肺癌,存在 EGFR 突变的病人可以服用易瑞沙、特罗凯、阿法替尼、9291 等靶向药物,而如果是存在 ALK 突变,则需要选择克唑替尼、色瑞替尼、阿雷替尼等进行治疗。

简单来说,只要两种肿瘤所对应的基因突变是一样的,那么它们的治疗方式也是一样的。比如乳腺癌和结肠癌,从部位上来讲完全没有任何联系,然而当用来治疗 HER2 突变的乳腺癌药物赫赛汀被用于有同样突变的晚期结肠癌病人身上时,约有一半的病人生存了超过一年。

科学家们正在用基因突变来解释癌症的征程上长途跋涉。但是目前,他们仍被质疑所包围:到底要多久基因检测才能给癌症治疗带来有意义的变化?

至少目前,这条路还很远。

参考文献

  1. Jessica Wapner, Scientific American, September 2016 Issue, http://www.scientificamerican.com/article/why-gene-tests-for-cancer-don-t-offer-more-answers/?from=singlemessage&isappinstalled=0

  2. Spigel, D. R., A. B.  Schrock, and D. Fabrizio. "Total mutation burden (TMB) in lung cancer  (LC) and relationship with response to PD-1/PD-L1 targeted therapies." J. Clin. Oncol. 34.May (15_Suppl.) (2016): 9017.

  3. Schwartzberg, Lee S. "Post-ASCO Immunotherapy Highlights (Part 2): Biomarkers for Immunotherapy." (2016).

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